南华大学药学院杨瑞阁郭勇团队成功开发抗超级细菌MRSA的临床前候选分子

新湖南客户端 2024-09-26 16:22:41

近日，南华大学药学院杨瑞阁和郭勇教授团队成功开发了具有抗“超级细菌”耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的临床前候选honokiol类衍生物分子。相关研究成果分别在药物化学Top SCI期刊《药物化学》和《欧洲药物化学》上发表。

抗生素的滥用和误用导致多重耐药细菌的不断出现和广泛传播，造成了全球性的公共卫生危机。金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是医院感染最常见的病原体，随着MRSA的出现和迅速传播，治疗金黄色葡萄球菌感染变得愈发困难，临床上迫切需要发现新的抗菌药物来应对超级细菌的威胁。

杨瑞阁和郭勇教授团队基于前期在中药厚朴活性成分厚朴酚/和厚朴酚的酚羟基上引入各种抗菌肽模拟物片段，构建的系列两亲性的honokiol/magnolol类衍生物（J. Med. Chem.2021, 64, 12903-12916）。活性筛选发现honokiol类衍生物5i 对革兰氏阳性菌和临床分离的MRSA株表现出极好的抗菌活性，然而体内抗菌作用和万古霉素相比还有较大差距。为此，课题组基于5i 的结构进行了迭代优化，设计酚羟基一端保留原有的抗菌肽模拟物，另一端的酚羟基改造成具有噁唑环和噁唑硫酮环的活性单元，以期改善其结构稳定性和抗菌活性，最终制备了两系列含氮杂环和厚朴酚-抗菌肽模拟物偶联体，经生物活性评价发现衍生物I3 和E17 （图5）具有优越的体内外抗MRSA活性。I3 和E17 在5 mg/kg剂量下，在MRSA感染的小鼠皮肤脓肿模型中，表现出优于万古霉素的治疗作用。同时机理研究揭示出衍生物I3 和E17 表现出与细菌细胞膜上的PG或CL的高亲和作用，转录组分析其影响了细胞膜合成和ABC转运蛋白的表达，进而导致细菌细胞膜破裂，加速细菌死亡。

这项研究工作中所开发的衍生物I3和E17具有优异的体内外抗菌活性，对开发新型抗MRSA药物，解决细菌耐药性问题具有重要意义。（许婷）

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来源：新湖南客户端

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