南华大学郭勇和杨瑞阁课题组成功研制可靶向破坏细菌细胞膜的两亲性蛇床子衍生物

新湖南客户端 2024-09-27 16:49:50

近日，南华大学药学院杨瑞阁和郭勇教授团队成功研制了一种两亲性蛇床子素衍生物，通过模拟AMP的结构特征和功能，可靶向破坏细菌细胞膜，在体内外产生强大的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）作用。相关研究成果以“Novel natural osthole-inspired amphiphiles as membrane targeting antibacterials against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)”（新型天然蛇床子两亲物作为膜靶向抗菌药物对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA））为题，在高水平期刊《欧洲药物化学杂志》上发表研究论文。

AMP因具有潜在毒性、肽的不稳定性、较差的口服生物利用度以及制备成本等因素阻碍了其实际的转化应用。因此，模拟天然AMP的结构和功能特性，来克服其局限性的AMP模拟物设计已成为当前热点的解决方案。在该研究成果中，杨瑞阁和郭勇教授团队首先明确了两亲性蛇床子素衍生物的作用方式和构效关系，制备了结构多样性的蛇床子素-AMP模拟物杂合体。然后评估了这些化合物的体外抗菌活性。他们发现，大多数两亲性蛇床子素衍生物具有良好的抗MRSA作用，其MICs值为1 ~ 32 μg/mL。其中，两亲性蛇床子素衍生物6aa对金黄色葡萄球菌和10株临床分离的MRSA具有最优异的抗菌作用，MICs值为1 ~ 2 μg/mL，与临床用药万古霉素相当。此外，6aa具有较低的溶血活性和较好的膜选择性。并且，研究者通过杀菌动力测试及耐药诱导实验验证了化合物6aa具有高效快速杀菌作用，且不易诱导细菌产生耐药性。通过探究其抗菌机制，y研究者发现6aa对细菌细胞膜具有明显的破坏作用。多项实验结果也验证了6aa可以通过靶向结合细菌细胞膜上的PG，破坏细菌细胞膜，引起ROS增加以及DNA和蛋白质外泄，最终导致细菌死亡。最后，在确定了6aa的血浆稳定性以及体内安全性后，在安全剂量下评估了6aa在感染MRSA的小鼠皮肤脓肿模型上的体内抗菌作用。发现其能够表现出优于万古霉素的抗MRSA作用，同时还能减轻炎症影响。这项研究工作表明，南华大学郭勇和杨瑞阁教授团队基于创新性的分子设计策略，合成出了一种具有膜靶向性的两亲性蛇床子素衍生物6aa，其具有优异的抗MRSA作用及良好的安全性。对开发新型可视化抗MRSA药物及临床诊断和治疗的综合应用具有重要意义。

文章第一作者为南华大学药学院杨瑞阁教授和郑州大学药学院硕士生薛紫涵，通讯作者为南华大学药学院郭勇教授。南华大学药学院为第一单位兼通讯单位。该研究得到了南华大学科研启动经费、国家自然科学基金、河南省联合基金以及河南省优秀青年基金等项目的支持。（殷俊）

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来源：新湖南客户端

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