南华大学药学院卓林胜博士发现新型治疗结肠癌临床前候选药物

新湖南客户端 2024-12-12 16:34:32

近日，南华大学药学院卓林胜博士在前期发现的N(14)-苯基吴茱萸碱衍生物(±)-8b（Eur. J. Med. Chem. 2022, 239, 114530，抗CRC先导结构）的结构骨架上，创造性地引入了一类在药物分子中广泛使用的成药性优势片段——氨基酸单元，发现了结构新颖的氨基酸-吴茱萸碱缀合物(-)-15h（Eur. J. Med. Chem. 2025, 283, 117132），改善了先导结构(±)-8b的水溶性、体内外抗结肠癌活性和安全性，进一步为吴茱萸碱衍生物的临床应用夯实科学依据。

结直肠癌（CRC）是癌症相关死亡的第二大原因。临床上用于治疗CRC一线药物奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和拓扑替康的副作用大且严重耐药，因此亟须结构新颖的分子实体用于临床研究。吴茱萸碱（EVO）是传统中药源的DNA拓扑异构酶（Topo）抑制剂，具有广谱的抗肿瘤活性，已经发展为抗肿瘤药物新分子实体发现的“明星”先导结构。

研究显示，吴茱萸碱缀合物(-)-15h的水溶性（11.43 μg/mL）较先导结构(-)-8b（3.24 μg/mL）明显提升。(-)-15h对人结肠癌细胞系LoVo、RKO、HT-29和HCT-116具有强效的毒力活性。另外，(-)-15h能抑制Topo 1酶的活性，诱导LoVo和RKO细胞的凋亡、阻滞周期在G2/M期。在LoVo异种移植瘤模型中，(-)-15h（TGI = 82.53%，40 mg/kg）在相同剂量下显示出优于(-)-8b（TGI = 51.22%，40 mg/kg）的抗肿瘤活性及更好的耐受性。并且，在HT-29异种移植瘤模型中，(-)-15h（40 mg/kg）表现出与TPT（拓扑替康，0.5 mg/kg）相当的治疗效果。（孙执豪）

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来源：新湖南客户端

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